金亮/张方方教授团队在老年T2DM防治领域取得新进展
随着人口老龄化，我国已步入中度老龄化社会，衰老是诱发老年2型糖尿病（T2DM）等代谢性疾病的重要危险因素，老年T2DM伴随多种并发症，缺乏有效的治疗药物，亟待挖掘新的治疗靶标。本研究首先利用人源胰岛单细胞数据库进行大数据分析，结合老年T2DM模型小鼠的胰岛组织，证实CBX4随β细胞衰老进程持续降低。进一步通过基因干预和β细胞特异性敲除小鼠，证实CBX4缺失可加速β细胞衰老，导致线粒体功能障碍、ATP生成下降及胰岛素分泌受损；而恢复CBX4含量可逆转小鼠的β细胞衰老和高血糖状态。机制研究发现CBX4通过SUMO化修饰与核内相分离双重机制，空间阻隔泛素E3酶NEDD4结合NEUROD1增强其蛋白稳定性；CUT&Tag高通量测序进一步证明CBX4–NEUROD1轴解除CaMKII信号抑制，增强线粒体功能，延缓β细胞衰老，促进胰岛素分泌。
本研究建立了从“CBX4下降—NEUROD1失稳—线粒体功能障碍—β细胞衰老—β细胞功能衰竭”的完整分子链条，提出以CBX4–NEUROD1轴为核心靶标逆转β细胞衰老的新思路。该研究为开发老年T2DM的治疗药物提供了新的候选分子和理论基础，具有潜在的临床转化和药物开发价值。
近日，相关成果以“CBX4 stabilizes NEUROD1 through SUMO-ubiquitin crosstalk to delay β-cell senescence”为题发表于Nature Communications。我校生科院张方方兴药研究员、金亮教授，同济大学刘海亮教授为共同通讯作者；博士研究生苏琳茗、硕士研究生刘岩，硕士研究生胡千行为本文共同第一作者，中国药科大学为第一通讯单位。该研究工作获得国家自然科学基金面上项目、新疆生产建设兵团自然科学基金重点项目、江苏省自然科学基金、江苏省青年托举工程等项目资助。
